Los modelos de embriones sintéticos pueden brindar oportunidades para trasplantar órganos en crecimiento

Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Sin óvulo, espermatozoide ni útero. modelos de embriones de ratón sintéticos creados exclusivamente a partir de células madre

El encuentro del óvulo con el espermatozoide es el primer paso necesario en el comienzo de la vida. También es un primer paso común en la investigación del desarrollo embrionario. Sin embargo, en un nuevo estudio publicado el 1 de agosto de 2022 en la revista Célula:Investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann han desarrollado modelos sintéticos de embriones de ratón fuera del útero, comenzando únicamente con células madre cultivadas en una placa de Petri. Eso significa que se cultivan sin el uso de huevos fertilizados. Este método abre nuevos horizontes para estudiar cómo las células madre forman diferentes órganos en el embrión en desarrollo. También puede que algún día haga posible el cultivo de tejidos y órganos para trasplantes utilizando modelos de embriones sintéticos.

Un video que muestra un modelo de embrión de ratón sintético en el día 8 de su desarrollo. tiene un corazón que late, un saco vitelino, una placenta y una circulación sanguínea en desarrollo.

«El embrión es la mejor máquina para fabricar órganos y la mejor bioimpresora 3D. tratamos de imitar lo que hace», dice el profesor Jacob Hanna del Departamento de Genética Molecular de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación.

Hanna explica que los científicos ya saben cómo regenerar células «madre» maduras. De hecho, los pioneros de esta reprogramación celular ganaron un premio Nobel en 2012. Pero ir en la dirección opuesta, es decir, hacer que las células madre formen células especializadas en el cuerpo, por no hablar de órganos completos, ha demostrado ser mucho más difícil.

«Hasta ahora, en la mayoría de los estudios, las células especializadas a menudo eran difíciles de producir o aberrantes, y tendían a formar un desorden en lugar de un tejido bien estructurado adecuado para el trasplante. Logramos superar estos obstáculos liberando el potencial de autoorganización codificado en las células madre”.

(De izquierda a derecha). Dr. Noah Nowerstern, Prof. Jacob Hanna, Alejandro Aguilera-Castrejo, Shadi Tarazi y Karine Jubra. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

El equipo de Hanna se basó en dos avances anteriores de su laboratorio. Una Ha sido un método efectivo para reprogramar células madre a un estado ingenuo, es decir, a su etapa temprana cuando tienen el mayor potencial para especializarse en diferentes tipos de células. El otrodescrito en un artículo científico Naturaleza En marzo de 2021, el equipo desarrolló el dispositivo controlado electrónicamente después de siete años de prueba y error para cultivar embriones de ratón naturales fuera del útero. El dispositivo sostiene los embriones dentro de copas llenas con un baño de solución nutritiva, que están en constante movimiento, simulando la forma en que los nutrientes llegan a la placenta a través del flujo sanguíneo material, y monitorea de cerca el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica. En una investigación anterior, el equipo utilizó con éxito este dispositivo para cultivar embriones naturales de ratón desde el día 5 hasta el día 11.

Así es como se cultivaron modelos sintéticos de embriones de ratón fuera del útero. video que muestra el dispositivo en acción. Los vasos en movimiento continuo simulan el suministro natural de nutrientes, mientras que el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica están estrictamente controlados.

En la nueva investigación, el equipo se propuso hacer crecer un modelo de embrión sintético únicamente a partir de células madre de ratón ingenuas que se habían cultivado durante años en una placa de Petri, eliminando la necesidad de comenzar con un óvulo fertilizado. Este enfoque es extremadamente valioso porque puede eludir en gran medida los problemas técnicos y éticos del uso de embriones naturales en investigación y biotecnología. Incluso con ratones, algunos experimentos son actualmente poco prácticos porque requerirían miles de embriones, mientras que la disponibilidad de modelos derivados de células embrionarias de ratón, que crecen por millones en incubadoras de laboratorio, es prácticamente ilimitada.

«El embrión es la mejor máquina para fabricar órganos y la mejor bioimpresora 3D. tratamos de emular lo que hace».

Antes de colocar las células madre en el dispositivo, los investigadores las dividieron en tres grupos. En uno, que contenía células destinadas a convertirse en órganos embrionarios por sí mismos, las células permanecieron como estaban. Las células de los otros dos grupos se precultivaron durante solo 48 horas para sobreexpresar uno de los dos tipos de genes: reguladores maestros de la placenta o del saco vitelino. «Le dimos a estos dos conjuntos de células un impulso temporal para dar lugar a los tejidos extraembrionarios que sostienen al embrión en desarrollo», dice Hanna.

Desarrollo de modelos de embriones sintéticos desde el día 1 (arriba a la izquierda) hasta el día 8 (abajo a la derecha). Se habían formado los progenitores de todos sus primeros órganos, incluidos un corazón que late, una circulación sanguínea naciente, un cerebro, un tubo neural y un tracto intestinal. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Poco después de mezclarse dentro del dispositivo, los tres grupos de células se ensamblaron en agregados, la gran mayoría de los cuales no se formaron correctamente. Pero alrededor del 0,5 por ciento (alrededor de 50 de 10.000) pasó a formar bolas, cada una de las cuales más tarde se convirtió en una estructura alargada similar a un embrión. Debido a que los investigadores etiquetaron cada grupo de células con un color diferente, pudieron observar la formación de la placenta y el saco vitelino fuera de los embriones, y el desarrollo del modelo como en un embrión natural. Estos modelos sintéticos generalmente no se desarrollaron hasta el día 8.5, casi a la mitad del embarazo de 20 días de un ratón, momento en el que se habían formado los progenitores de todos los órganos tempranos, incluido un corazón que late, células madre sanguíneas circulantes, un cerebro con pliegues bien formados , una neurona. tubo y tracto intestinal. En comparación con los embriones de ratón naturales, los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 por ciento tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos de células. Los órganos vistos en los modelos dieron todos los indicios de ser funcionales.

Día 8 en la vida de un embrión de ratón: un modelo sintético (arriba) y un embrión natural (abajo). Los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 por ciento tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de diferentes tipos de células. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Para Hanna y otros investigadores de células madre y desarrollo embrionario, la investigación representa un nuevo escenario. «Nuestro próximo desafío es comprender cómo las células madre saben qué hacer. el embrión Y debido a que nuestro sistema, a diferencia del útero, es transparente, podría ser útil para modelar defectos de nacimiento e implantación en embriones humanos».

Además de reducir el uso de animales en la investigación, los modelos de embriones sintéticos pueden convertirse en una fuente confiable de células, tejidos y órganos para trasplantes en el futuro. «En lugar de desarrollar un protocolo diferente para cultivar cada tipo de célula, por ejemplo, riñón o hígado, algún día podríamos crear un modelo sintético como un embrión y luego aislar las células que necesitamos. No necesitaremos dictar a los órganos nacientes cómo desarrollarse. El embrión en sí lo hace mejor».

Diagrama que muestra un método innovador para cultivar modelos de embriones de ratón sintéticos a partir de células madre sin óvulos, espermatozoides ni útero, desarrollado por el Prof. En el laboratorio de Jacob Hanna. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Referencia. «Embriones sintéticos posteriores a la gastrulación generados ectópicos a partir de ESC de ratones ingenuos» por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejon, Karine Jubran, Nadir Ghanem, Shahd Ashookhi, Francesco Roncato, Emily Oldschutz, Montezare, Emily Haldschutz, Montezare, Alejandro Aguilera-Castrejon: , Nir Livnat, Sergey Viukov, Dmitry Lukshtanov, Segev Nave-Tassa, Max Rose, Suhair Hanna, Kalanit Raanan, Ori Brenner, Merav Kedmi, Hadas Keren-Shaul, Tzve Lapidot, Itay Maza, Noah Nowerstern y Jacob H. agosto de 2022, Célula:.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.07.028

Esta investigación fue dirigida por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejon y Karine Jubran del Departamento de Genética Molecular de Weizmann. Los participantes del estudio también incluyeron a Shahd Ashuokhi, el Dr. Francesco Roncato, Emily Wildschutz, el Dr. Bernardo Oldak, Elidet Gómez-Cesar, Nir Livnat, Sergey Vyukov, Dmitry Lokshtanov, Segev Nave-Tassa, Max Rose y el Dr. Noah Nowerstern de Vezular. Departamento Montaser Haddad y Zve Lapidot, Profesor Weizmann de Inmunología y Biología Regenerativa; el Dr. Merav Kedmin del Departamento de Ciencias de la Vida de las Instalaciones Básicas de Weizmann; el Dr. Hadas Keren-Shaul del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel; y el Dr. Nadir Ghanem, el Dr. Suhair Hanna y el Dr. Itai Maza del Rambam Health Campus.

La investigación del profesor Jacob Hanna cuenta con el apoyo del Instituto Dr. Barry Sherman de Química Medicinal; Instituto Helen y Martin Kimmel para la Investigación de Células Madre; y Pascal e Ilana Mantu.